摘 要：目的 采用Meta分析方法对醒脑静注射液辅助治疗血管性痴呆的疗效进行系统评价。方法 在国内外多个数据库中检索已经公开发表的关于醒脑静注射液辅助治疗血管性痴呆的相关文献，通过严格文章筛选应用Review Manager5.3进行Meta分析。结果 共纳入12项研究，分析显示，醒脑静注射液辅助治疗血管性痴呆，改善其临床疗效的比值比（OR）合并值为3.80（95%可信区间为2.70～5.30）。MMSE评分疗效标准化均数差（SMD）合并值为4.02（95%可信区间为3.02～5.01）。ADL评分疗效标准化均数差（SMD）合并值为8.0（95%可信区间为3.70～12.29）。HDS评分疗效标准化均数差（SMD）合并值为4.08（95%可信区间为3.46～4.7）。结论 醒脑静注射液在辅助治疗血管性痴呆效果上，患者智力、精神状态、日常生活能力改善明显。其临床疗效显著。
关键词：醒脑静；血管性痴呆；Meta分析
中图分类号：R749.136 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.11.026
文章编号：1006-1959（2018）11-0084-05
Meta Analysis of Efficacy of Xingnaojing Injection in Adjuvant Treatment of Vascular Dementia
LI Yu-qin，HUANG Shun-gui，WANG Si-xun，LONG Xiu-ying
（Department of Neurology，the Sixth People"s Hospital of Chengdu，Chengdu 610051，Sichuan，China）
Abstract：Objective To evaluate the efficacy of Xingnaojing injection in the treatment of vascular dementia by meta-analysis. Methods The published literatures on the adjuvant treatment of vascular dementia with Xingnaojing injection were searched in many databases at home and abroad，and the meta-analysis was carried out by screening and applying Review Manager 5.3 in strict articles. Results A total of 12 studies were included， and the analysis showed that Xingnaojing injection assisted the treatment of vascular dementia， and the ratio（OR）of the clinical efficacy was 3.80（95% confidence interval 2.70～5.30）.The MMSE score was standardized with a mean difference（SMD）with a combined value of 4.02（95% confidence interval 3.02～5.01）.The ADL score was standardized with a mean difference（SMD）with a combined value of 8（95% confidence interval 3.70～12.29）.The HDS score was standardized with a mean difference（SMD）with a combined value of 4.08（95% confidence interval 3.46～4.7）.Conclusion Xingnaojing injection improved the intelligence，mental state and daily living ability of patients with adjuvant treatment of vascular dementia.The clinical effect is remarkable.
Key words：Xingnaojing；Vascular dementia；Meta-analysis
隨着社会的发展，人们对痴呆的认识也逐年提高，老年患者中常见疾病-血管性痴呆，现已成为医务人员的研究热点。血管性痴呆在中医诊断中认为属于“呆病”，研究 [1，2]认为具有“醒脑通窍”作用的醒脑静注射液对于急性脑血管病的治疗有着一定的疗效，起着神经保护作用。基于此，醒脑静注射液辅助治疗血管性痴呆也开始研究，为了系统了解醒脑静注射液治疗血管性痴呆的临床疗效，我们采用Meta分析进行评价，希望为临床用药决策提供参考。
1 资料与方法
1.1 文献查找 应用检索词“醒脑静（Xingnaojing）”，“血管性痴呆（Vascular dementia）”检索1990～2017年PubMed、万方数据库、中国学术网期刊全文数据库、中国维普数据库等，查阅原文并进行统计分析。
1.2文献标准 纳入文献病例要求是依据美国精神病协会1994年修订的《精神障碍诊断与统计手册》（DSM-IV）诊断标准或中华医学会神经病学分会《血管性痴呆诊断标准草案》，并经头颅CT或MRI检查提示脑梗死或广泛脑室周围白质病变的患者，排除合并严重器质性疾病及并发症的患者，采用随机对照试验，病例数至少15例以上，不包含个案报道及无对照的临床试验或描述试验，治疗组采用干预措施：醒脑静注射液辅助治疗，且用药疗程至少14 d，对照组及治疗组之间均衡性较好，具有一定可比性，通过简易智力状态检查量表（MMSE）、长谷川痴呆量表（HDS）、日常生活能力表（ADL）、韦氏成人智力量表中的1项或多项进行临床疗效评估。排除除常规治疗外，诊疗方法中还含有对试验结果有显著影响的因素及药物的文献。具体资料，见表1。
1.3 文献评价方法 由2名评价员在QUOROM声明流程图指导下，通过文献的科研设计方案、随机方法的采用等进行检索文献的评估，文章质量评分采用Jadad计分法，在评估过程中，发生分歧，可由第三方裁定解决。
1.4结局指标 临床疗效主要是通过总有效率来评判，疗效指标的测定主要是通过简易智力状态检查量表、长谷川痴呆量表评分、日常生活能力评分等中的1项或多项。
1.5统计方法 采用Cochrane协作组织研制的ReviewManager5.3软件进行进行数据分析（异质性检验等）。计数资料结果通过比数比（odds ratio，OR）及其95%可信区间（confidence Interval，CI）来表示；计量资料结果则用标准化均数差（standardised mean difference，SMD）及其95%CI表示。若研究间无统计学异质性（P>0.10），采用固定效应模型，有异质性则用随机效应模型。同时试验结果进行偏倚分析。
2结果
2.1入选文献及质量评价 我们通过PubMed、中国学术网期刊全文数据库、中国维普数据库、万方数据库检索出18篇临床国内研究文献，依据我们设定的文献纳入标准最后共有12篇[3-14]。纳入患者总共981例，年龄38～95岁，符合随机对照试验，用药疗程至少14 d。所有研究治疗前各组间患者年龄、性别、病程等方面进行了统计学分析，均无统计学意义。纳入文献均为1分，属于低质量文献。文献的具体情况，见表1。
2.2 Meta分析结果
2.2.1 临床疗效Meta分析结果 醒脑静注射液辅助治疗血管性痴呆的临床疗效结果有12篇研究文献记录，根据治疗方案分压组予以分析，采用总有效率数据进行Meta分析（图1）。由图1可知，12项研究的异质性检验P>0.05，I2<50%，统计分析结果表明研究具有同质性，故合并分析采用固定效应模型，上述研究的合并效应量OR（95%CI）为3.80（2.70，5.34）。显著性检验Z=7.68（P<0.00001），结果表明，醒脑静注射液辅助治疗血管性痴呆临床疗效较对照组，效果更好。
2.2.2治疗后MMSE、ADL、HDS评分的比较 分析结果通过公开文献查询了9篇关于醒脑静注射液治疗血管性痴呆的MMSE评分对比研究文献。摘录其中数据并做Meta分析（图2）。从图2可知，9项研究存在异质性（P=0.004，I2=65%），故选择SMD作为合并统计量，采用随机效应模型合并分析。Meta分析显示在辅助治疗血管性痴呆方面，醒脑静组与对照组比较差异明显[SMD（95%CI）为4.02（3.02，5.01）]。ADL评分对比有9篇文献，其9项研究存在异质性（P<0.00001，I2=97%），醒脑静组与对照组比较ADL评分差异明显[SMD（95%CI）为8.0（3.70，12.29）]（图3）。而HDS仅4篇研究文献报道，此4项研究存在同质性（P=0.11，I2=50%），采用固定效应模式分析，醒脑静组与对照组比较HDS评分差异明显[SMD（95%CI）为4.08（3.46，4.70）]（图4）。由此可见，醒脑静注射液辅助治疗血管性痴呆后，患者精神状态、智力、生活能力可明显改善，临床疗效显著。
2.3 发表偏倚评估 漏斗图图5分析：呈左右不显著对称的倒漏斗形，说明我们纳入的研究存在发表偏倚。可能与文献质量差、纳入样本数量少有关。
2.4 安全性评价 12项研究文献中，10项研究并未提及不良反应[3-5，7，9-14]，仅有2项研究提及无不良反应的发生[6，8]，其中有1项研究还涉及了对脂蛋白的影响[14]。
3讨论
血管性痴呆有两大重要特点：①重要原因：脑血管病变[15]。②结果：认知功能（认知能力、记忆力、判断和思维能力、计算力和社会生活能力等）障碍。认知功能的评估主要是通过MMSE、ADL、连线试验、画钟试验等量表来评判。病因方面：研究发现：脑血管病的危险因素同样也是血管性痴呆的危险因素（高血压、高血脂、血糖异常、吸烟等），胆碱能通路障碍、兴奋毒性、细胞凋亡、炎性反应、遗传机制等也是血管性痴呆的发病机制[16]，由于血管性痴呆的发病机制复杂多样，针对单一机制治疗血管性痴呆，难以取得较好的疗效。
醒脑静是一种新型的中成药物，主要成分包括麝香、郁金、冰片、橘子等，是一种较为有效的脑神经保护剂。主要作用机制[17-20]：①可抑制sVCAM-1、TNF-a、IL-18等细胞因子的表达水平，有效保护神经细胞 ；②抑制炎症反应，降低hs-CRP蛋白表达，起到神经保护作用；③可调节Keap1-Nrf2/ARE氧化应激通路，降低细胞氧化损傷程度，起到神经保护作用；④可降低MDA含量，提高SOD、GSH-Px活性，从而拮抗自由基损伤作用。通过这些机制，醒脑静在辅助治疗血管性痴呆上可起到有效神经保护作用。
基于纳入的12个临床试验，治疗评价指标为总有效率、MMSE、ADL、HDS评分等，对981个样本的观察结果进行Meta分析可得，醒脑静注射液在辅助治疗血管性痴呆效果上，患者智力、精神状态、日常生活能力改善明显。其临床疗效显著，为血管性痴呆提供了临床用药参考，不足的是所纳入的文献皆为国内文献，只有12篇，文献质量低，文章样本量少，随机分组方法不明确，各文献醒脑静药物剂量、使用时间不同等，导致混杂因素众多，在系统评价中，临床疗效及HDS评分对比研究中同质性相对较好，但MMSE、ADL评分对比研究中则存在异质性，这些造成了Meta分析的结果有一定的偏倚，还需进一步进行高质量、严格的随机双盲醒脑静辅助治疗血管性痴呆的临床研究，以便对其疗效做出正确、全面的系统评价。
参考文献：
[1]邓秀斌.探讨醒脑静注射液治疗急性重症脑血管病的临床疗效[J].医学信息，2016，29（5）：172-172.
[2]李春艳，刘晓明，高善语，等.醒脑静对急性脑梗死的血管炎性反应干预[J].荷泽医学专科学校学报，2014，26（4）：77-78.
[3]尚亚细亚，杜菊梅.醒脑静注射液治疗血管性痴呆临床观察[J].实用中医药杂志，2016，32（11）：1131-1132.
[4]邓虹，刘万平，何兴林，等.醒脑静联合尼莫地平治疗血管性痴呆及对患者精神行为症状的影响[J].西部医学，2016，28（7）： 979-982.
[5]陈伟鑫.醒脑静和尼莫地平联合治疗血管性痴呆78例疗效观察[J].中国实用神经疾病杂志，2015，18（5）：77-78.
[6]沈治军，陈海洪，缪抱红.联合应用醒脑静和石杉碱甲治疗血管性痴呆的效果观察[J].当代医药论丛，2015，13（19）：235-237.
[7]赵钧.醒脑静联合维脑路通及脑活素治疗血管性痴呆60例观察[J].实用中医药杂志，2015，31（12）：1134-1134.
[8]徐旭然.醒脑静联合胞二磷胆碱注射液治疗30例血管性痴呆疗效观察[J].现代诊断与治疗，2014，25（17）：3969-3970.
[9]王建强，刘云凤.醒脑静联合胞二磷胆碱注射液治疗血管性痴呆40例[J].江西中医药，2014，45（1）：41-42.
[10]谭志勇.醒脑静联合尼莫地平治疗血管性痴呆临床疗效[J].中医临床研究，2014，6（3）：70-72.
[11]陈中锋.联合用药治疗血管性痴呆42例临床疗效观察[J].中外医学研究，2010，8（20）：60-61.
[12]李立新，贺雪琴.醒脑静注射液联合尼莫地平治疗血管性痴呆临床观察[J].吉林医学，2010，31（8）：1027-1028.
[13]张祥麟，张文秀，高仲楼，等.醒脑静治疗脑血管性痴呆38例[J].陕西中医，2003，24（2）：134-135.
[14]王立新，刘国华.醒脑静注射液对血管性痴呆患者智能及脂蛋白的影响[J].河北中医，1999，21（2）： 75-76.
[15]Gao YZ，Zhang JJ，Liu H，et al.Regional cerebral blood flow and cerebrovascular in Alzheimer"s disease and vascular dementia assessed by arterial spinlabeling magnetic resonance imaging[J]. Curr Neurovasc Res，2013，10（1）：49-53.
[16]廖伟龙，孙传河，高鹏琳，等.血管性痴呆的危险因素及发病机制的研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15（8）： 941-944.
[17]吴作林，陈健，郭飞，等.醒脑静对老年脑梗死患者神经细胞修复相关细胞因子的影响[J].醫学综述，2016，22（21）：4312-4315.
[18]翟娜，刘岩.醒脑静注射液对高血压脑出血患者炎症因子的影响[J].中国实用神经疾病杂志，2015，18（8）：118-119.
[19]卢志刚，黄家彬，刘芸，等.醒脑静注射液对急性脑梗死Keap1-Nrf2/ARE氧化应激通路的影响[J].广东医学，2016，37（20）：3127-3129.
[20]马斌，刘璐，张扬，等.醒脑静注射液对高血压脑梗死大鼠模型的神经保护作用[J].中西医结合心脑血管病杂志，2014，12（2）：212-214.
收稿日期：2018-3-27；修回日期：2018-4-8
编辑/李桦