[摘要] 该文主要分析促红细胞生成素对I型糖尿的调控。促红细胞生成素在糖尿病肾病减少的机制以及对糖尿病肾病的保护作用；促红细胞生成素在糖尿病视网膜病变发生发展之间的关系，以及对糖尿病视网膜病变的双向性作用。分析促红细胞生成素的细胞保护，神经保护，抗炎和代谢作用等的多效性，以及未来rEPO可能用于糖尿病及其并发症的治疗。
[关键词] 促红细胞生成素；I型糖尿病；糖尿病肾病；糖尿病视网膜病变
[中图分类号] R587.2 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2017）11（a）-0190-03
[Abstract] The paper mainly analyzes the adjustment of hemopoietin to the type I diabetes， mechanism of hemopoietin in the decrease of diabetic nephropathy and protective function of diabetic nephropathy， correlation between the hemopoietin and occurrence and development of diabetic nephropathy and bidirectional effect of diabetic retinopathy， and analyzes the cell protection of hemopoietin， nerve protection and anti-inflammatory and metabolism effects and further rEPO treatment of diabetes and its complications.
[Key words] Hemopoietin； Type I diabetes； Diabetic nephropathy； Diabetic retinopathy
目前，I型糖尿病作為一个重要的医学和社会问题被探讨。首先，罹患此病的患者大多较年轻。其次，此病的致残率高，且在患病过程中，还极易产生多种并发症（微血管病变和大血管病变等）。此外，糖尿病肾病（DKD）作为糖尿病的一种严重的微血管病变，也是终末肾衰竭（ESRD）的主要原因和需要肾脏替代治疗的主要疾病之一[1-2]。由于患者死亡率较高，近些年来，学者们从I型糖尿病的临床、代谢、免疫等方面进行了一系列的研究，旨在预防并推进糖尿病及并发症的治疗[1]，其中大量研究致力于I型糖尿病患者的激素调节，特别是促红细胞生成素（EPO）对糖尿病肾病发生发展过程的调控。
EPO主要由肾皮质肾小管旁间质细胞分泌产生，而该细胞发生纤维化的过程是肾性贫血的主要原因之一[3]。各种研究显示，在肾病早期已经出现激素分泌紊乱，随着并发症的进展，EPO水平逐渐下降[4-5]。Thomas调查了722例糖尿病患者，其中23.3%的糖尿病患者贫血，而77.4%的贫血患者中大多数患有肾病，且EPO含量较低[3]。New等[6]研究发现，慢性肾脏病（CKD）患者在肾小球滤过率低于60 mL/min时，患者肾性贫血的概率明显增加，而糖尿病患者贫血的概率更高，且与非糖尿病患者相比糖尿病患者血红蛋白水平更低[7]。
在糖尿病的研究中发现，高血糖可导致肾间质缺氧，促使肾小管周围成纤维细胞的浸润，阻碍了EPO的合成[8]。此外，长期高糖刺激导致肾脏血流动力学改变，氧化应激，细胞凋亡以及某些细胞因子异常表达，破坏了肾的交感神经支配，反过来，这些过程加剧了肾病早期的缺氧[9]。Latagliata研究发现，外源性胰岛素可以促进糖尿病大鼠EPO合成，同时减少缺氧诱导因子HIF（hypoxia-induciblefactor）的产生，证实高血糖与糖尿病早期发生发展及肾脏缺氧的发生密切相关[10]。Lim[11]研究发现，高糖可以刺激大鼠肾小管上皮细胞EPO的合成及其受体的磷酸化；EPO的产生在糖尿病肾病的早期阶段具有保护作用，然而，随着并发症的发生，EPO的水平逐渐降低。细胞因子异常表达是肾损伤中EPO分泌不足和活性降低的另一因素。Thoma[12]研究了肾脏贫血与I型糖尿病细胞因子产生增加之间的关系，研究发现血红蛋白水平与单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），白介素-1β（IL-1β）和转化生长因子-β（TGF-β）密切相关。
多种研究均显示了EPO对肾组织的正面作用。Dang[13]在肾小管上皮细胞上发现EPO受体（EPOR），证实了EPO可以缓解氧化应激来抑制葡萄糖诱导的肾小管细胞凋亡，缓解肾脏病理及功能损伤。研究发现，长时间使用重组EPO（rEPO）可以减少高糖刺激下小鼠足细胞的死亡，而且CKD患者使用rEPO可减少氧化应激对肾小管的损伤[14-15]。此外，EPO受体活化剂可以降低DKD小鼠血管内皮生长因子（VEGF），TGF-β，Ⅳ型胶原在肾小球和肾小管间质中的表达，降低尿蛋白排泄[16]。
近年来，EPO已经被应用于另一种微血管并发症——糖尿病视网膜病变（DR）发生发展的研究。根据各种数据显示，在患视网膜病变的糖尿病患者的玻璃体和视网膜中可见EPO水平升高[17-20]。然而关于EPO在视网膜病发病机制中的作用是矛盾的。有研究发现EP和EPOR在糖尿病大鼠的视网膜研中高表达，作者认为它们是内源性神经保护剂，糖尿病眼内EPO水平的增加有一定的保护作用[21]。Garcia-Ramirez[17]指出，在糖尿病中，视网膜EPO mRNA表达的增加发生在视网膜病变的早期阶段，并且与低氧无关，说明除了缺氧外，还有其他因素导致EPO mRNA表达的增加，并且可能在视网膜病的早期阶段，EPO水平的增加起到保护作用[17]。部分学者认为EPO对糖尿病视网膜病变进展起到负面作用。Lim[19]调查了11例患有黄斑水肿的糖尿病患者和10例患有白内障的糖尿病患者，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者玻璃体中EPO与VEGF水平的升高密切相关。此外，Kase[22]已经在增殖性视网膜病变（PDR）的糖尿病患者中发现EPOR，已经证实EPO与玻璃体中的EPOR结合促进新血管形成。Watanabe[20]研究了73例PDR患者，发现高水平的EPO和VEGF与视网膜病变独立相关，除了缺血之外，高血糖，氧化应激，细胞因子等也是刺激EPO和VEGF水平升高的因素。
众多研究讨论了使用rEPO治疗糖尿病视网膜病变。Shirley Ding[23]研究发现EPO通过抗氧化，抗炎和神经保护机制减少了视网膜周细胞的死亡，因此，他认为rEPO可以用于视网膜病变的早期阶段的治疗。Shen等[24]发现腹腔内给予视网膜病变大鼠EPO可抑制视网膜血管渗出，通过下调HIF-1α和VEGF的蛋白表达来抑制新生血管形成，因此认为使用这种药物可用于视网膜病变的抗炎治疗。但是，有许多研究报道了引入rEPO对糖尿病视网膜病变过程的负面影响，在DR的中后期，视网膜低氧状态加重，EPO是一种有效的血管生成因子，可以增加VEGF的作用，促进新生血管形成，并最终加重PDR进程，EPO对内皮祖系细胞的刺激则会加重视网膜新生血管形成[18，25]。因此，目前EPO调节异常对DR病变过程诱导作用的性质尚不明确。
众多研究发现，在糖尿病患者中，糖尿病自主神经病变的发生可能是促成EPO缺陷形成的原因之一[26-28]。在Cotroneo[27]的一项研究中，77%患自主神经病变的I型糖尿病患者，EPO水平升高不足以应对血红蛋白的低水平。Bianchi[29]通过研究DM大鼠发现，使用rEPO可降低糖尿病周围神经病变，而不改变血糖水平，证实rEPO除了改善肾功能之外，还有助于减少糖尿病周围神经病的表现，说明rEPO在患自主神经病变的I型糖尿病患者中表现积极作用[30]。
目前I型糖尿病患者EPO调节的问题受到广泛研究。探讨EPO失衡在糖尿病各种血管并发症的重要作用，以及EPO的细胞保护，神经保护，抗炎和代谢作用，保护各种器官和组织的多效性。基于EPO这些固有的性质，许多研究考虑将rEPO用作糖尿病的治疗。
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（收稿日期：2017-08-09）