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[摘要] 目的 探討非布司他治疗高尿酸血症（HUA）的效果及安全性。方法 选取2014年6月—2016年6月于我院就诊的HUA病人114例，随机分为非布司他组、别嘌呤醇组和苯溴马隆组（各38例，分别给予非布司他、别嘌呤醇和苯溴马隆治疗），以同期来院体检的正常人38例作为对照组。4组研究对象均于入院时检测血肌酐（Scr）、血尿酸（SUA）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、白细胞介素-6（IL-6）和转化生长因子-β1（TGF-β1）等指标水平，3组HUA病人于治疗2个月后再次检测上述指标。观察3组疗效、不良反应，分析HUA病人和对照组SUA水平与IL-6、TGF-β1水平的相关性。结果 3组病人治疗后SUA、hs-CRP、IL-6和TGF-β1水平均较治疗前有显著改善（t=3.95～16.15，P<0.05），但非布司他组和苯溴马隆组改善幅度显著高于别嘌呤醇组（F=5.44～26.77，q=3.71～6.94，P<0.05）。非布司他组和苯溴马隆组治疗有效率分别为84.2%和89.5%，高于别嘌呤醇组（63.2%），差异有显著性（χ2=4.34、7.28，P<0.05）。苯溴马隆组不良反应发生率为36.8%，高于非布司他组（15.8%）和别嘌呤醇组（13.2%），差异有统计学意义（χ2=5.68、4.34，P<0.05）。HUA病人SUA水平与IL-6和TGF-β1水平均呈线性正相关关系（r=0.682、0.711，P<0.05）。结论 非布司他治疗HUA病人能够有效降低SUA水平，减轻HUA引起的炎症反应，其疗效较别嘌呤醇更优且不良反应较苯溴马隆更少，值得临床推广。
[关键词] 高尿酸血症;非布司他;别嘌呤醇;苯溴马隆;治疗结果;白细胞介素6;转化生长因子β1
[中图分类号] R589.9 [文献标志码] A [文章编号] 2096-5532（2019）04-0492-05
[ABSTRACT] Objective To explore the efficacy and safety of febuxostat in the treatment of hyperuricemia （HUA）. Methods A total of 114 patients with HUA who attended our hospital from June 2014 to June 2016 were randomly divided into febuxostat group， allopurinol group， and benzbromarone group， with 38 patients in each group. The three groups separately received administration of febuxostat， allopurinol， and benzbromarone. Thirty-eight healthy individuals who underwent physical examination during the same period were selected as control group. Levels of serum creatinine， serum uric acid （SUA）， high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）， triglyceride， total cholesterol， alanine aminotransferase， aspartate aminotransferase， interleukin-6 （IL-6）， and transforming growth factor-β1 （TGF-β1） were measured in all patients on admission， and the above indicators were mea-sured again for the three groups of HUA patients after two months of treatment. Efficacy and adverse reactions were evaluated in the three groups of HUA patients， and the correlation of SUA level with IL-6 and TGF-β1 in HUA patients and controls was analyzed. Results The three groups of patients showed significant improvements in the levels of SUA， hs-CRP， IL-6， and TGF-β1 after treatment （t=3.95-16.15，P<0.05）， but the febuxostat group and benzbromarone group had significantly greater improvements than the allopurinol group （F=5.44-26.77，q=3.71-6.94，P<0.05）. The febuxostat group and benzbromarone group had significantly higher response rates than the allopurinol group （84.2% vs 63.2%， χ2=4.34，P<0.05; 89.5% vs 63.2%， χ2=7.28，P<0.05）. The benzbromarone group had a significantly higher incidence rate of adverse events than the febuxostat group and allopurinol group （36.8% vs 15.8%， χ2=5.68，P<0.05; 36.8% vs 13.2%， χ2=4.34，P<0.05）. The correlation analysis showed that SUA level was positively correlated with IL-6 and TGF-β1 levels in the HUA patients （r=0.682，0.711;P<0.05）. ConclusionFebuxostat treatment can effectively reduce SUA levels and inhibit the corresponding inflammatory response. Febuxostat has better efficacy than allopurinol and fewer adverse effects than benzbromarone， so it holds promise for clinical application.
[KEY WORDS] hyperuricemia; febuxosta; allopurinol; benzbromarone; treatment outcome; interleukin-6; transforming growth factor beta1
高尿酸血症（HUA）不但会引起痛风，还会导致痛风石、急慢性关节炎、肾脏及输尿管结石等，此外HUA还与高血压、IgA肾病、糖尿病肾病、急慢性肾损伤及胰岛β细胞受损等疾病有关[1-3]。目前，我国临床上常用的降尿酸治疗药物主要分为减少尿酸生成药物（代表药物为别嘌呤醇和非布司他）和加速尿酸排泄药物（代表药物为苯溴马隆）两类。虽然现在对上述3种药物的临床疗效观察已有较多的报道[4-6]，但仍鲜有研究同时比较3种药物的疗效优劣。本研究旨在观察此3种药物治疗HUA的效果及安全性，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2014年6月—2016年6月，选取于我院诊治的男性HUA病人114例，按就诊顺序编号后采用随机数字法，将病人分为别嘌呤醇组（B组）、苯溴马隆组（C组）和非布司他组（D组）各38例;另选取同期来院体检的健康男性体检者38例作为对照组（A组）。4组受试对象的年龄以及3组HUA病人的临床病情资料比较差异均无显著意义（P>0.05）。见表1。
1.2 HUA病人入选和排除标准
所有病人均符合《高尿酸血症诊断及评价指标》的标准[7]，且满足以下纳入条件：血尿酸（SUA）水平>500 μmol/L;非痛风急性发作期;无肾结石;近期未使用降尿酸药物;肝、肾功能正常[8]。排除标准：近2周有痛风发作;继发性HUA;肝、肾功能异常，肌酐超过正常值上限;血白细胞计数<4.0×109/L，血小板计数<100×109/L，血红蛋白<90 g/L，或有其他血液系统疾病;未控制高血压及糖尿病;消化道溃疡活动期、恶性肿瘤;既往有脑梗死、酗酒史;应用泼尼松治疗;应用影响尿酸代谢或排泄的药物且不能停用硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、噻嗪类利尿剂、阿司匹林或其他水杨酸盐等药物[9]。
1.3 治疗方法
治疗期间所有病人均控制饮食及总热量，限制摄入高嘌呤食物，严禁烟酒，多饮水，且不使用氯沙坦及利尿剂等影响尿酸代谢的药物[10]。HUA病人治疗参考中华医学会内分泌学分会关于HUA和痛风治疗的中国专家共识[11]，具体方法：非布司他组给予非布司他（杭州朱养心药业有限公司）80 mg口服，每天1次;苯溴马隆组给予苯溴马隆（Excella GmbH公司）50 mg口服，每天1次;别嘌呤醇组给予别嘌呤醇片（广东彼得药业公司产品）口服，每次0.1 g，每天3次;3组病人均连续服用2个月。服药过程中，病人可能会出现肠胃不适、恶心、头痛、腹胀等不良反应，需结合不良反应程度及表现，选择是否停止用药[12]。
1.4 观察指标
本文4组研究对象均于入院时采集清晨空腹静脉血，采用全自动生化仪测定血肌酐（Scr）、SUA、高敏C反应蛋白（hs-CRP）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）等指标。同时留血室温静置30 min，以3 000 r/min离心5 min，取上清液冻存于-80 ℃冰箱待测IL-6和TGF-βl。IL-6和TGF-βl檢测采用ELISA法，IL-6检测试剂盒购于卉研生物有限公司，TGF-β1检测试剂盒购于上海高创化学科技有限公司。所有测定过程均按照仪器及试剂盒使用说明书进行操作，结果经过质控。3组病人均于治疗2个月后再次检测上述指标。根据SUA水平变化评定3组病人的疗效[13]。治疗有效例数=显效例数+有效例数。分析HUA病人及对照组SUA水平与IL-6、TGF-βl水平的相关性。观察并记录3组病人治疗后半年内不良反应的发生情况。
1.5 统计学方法
采用SPSS 19.0软件进行统计学处理。计量资料以±s表示，组内治疗前后比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析和SNK-q检验;计数资料的比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 各组治疗前后各项实验室检测指标的比较
治疗前4组Scr、TG、TC、AST和ALT水平比较差异均无统计学意义，3组病人治疗前后上述指标也未见明显变化（P>0.05）。治疗前3组病人SUA、hs-CRP、IL-6和TGF-β1水平均显著高于对照组（F=37.28～253.54，P<0.01）。3组病人治疗后SUA、hs-CRP、IL-6和TGF-β1水平均较治疗前有显著改善（t=3.95～16.15，P<0.05），但非布司与同组治疗前比较，*t=3.95～16.15，P<0.05。
他组和苯溴马隆组改善幅度显著高于别嘌呤醇组（F=5.44～26.77，q=3.71～6.94，P<0.05）。见表2。
2.2 不同药物疗效比较
非布司他组和苯溴马隆组治疗有效率显著高于别嘌呤醇组（χ2=4.34、7.28，P<0.05），而非布司他组与苯溴马隆组间比较差异无显著性（χ2=0.46，P>0.05）。见表3。
2.3 HUA病人和对照组SUA水平与IL-6及TGF-β1水平相关性分析
对照组健康人群SUA水平与IL-6和TGF-β1水平无显著相关性（r=0.235、0.263，P>0.05），但HUA病人SUA水平与IL-6和TGF-β1水平呈线性正相关关系（r=0.682、0.711，P<0.05）。
2.4 不同药物不良反应比较
治疗后半年内苯溴马隆组不良反应发生率为36.8%，显著高于非布司他组（15.8%）和别嘌呤醇组（13.2%）（χ2=4.34、7.28，P<0.05），而非布司他组与别嘌呤醇组间比较差异无显著性（χ2=0.11，P>0.05）。见表4。
3 讨 论
HUA为嘌呤代谢异常导致的疾病，主要是因为尿酸代谢合成增加、排泄障碍所致。HUA与心血管病变、高血压、肥胖以及部分代谢性疾病如糖尿病、痛风等的关系密切，是上述疾病的危险因素，而降低SUA水平，预防尿酸盐沉积造成关节及肾损伤则是治疗HUA的根本目的[14]。目前，临床上治疗HUA的药物主要分为减少尿酸生成药物（代表药物为别嘌呤醇和非布司他）和加速尿酸排泄药物（代表药物为苯溴马隆）两类[15]。
别嘌呤醇是目前临床上较为认可的治疗HUA的一线用药[16]。但由于其活性代谢物羟嘌呤醇，仅能抑制黄嘌呤氧化酶的还原形式，故有研究表明，300 mg/d的别嘌呤醇降尿酸作用尚不及80 mg/d的非布司他，且别嘌呤醇通过肾脏排泄，在肾损伤病人中可积聚，增加严重超敏综合征发生的风险，故别嘌呤醇对肾功能不全病人应用受限[17]。同时由于别嘌呤醇所引起的超敏综合征及重症药疹具有基因易感性，而亚洲人种为HLA-B*5801基因的高危人群，这也较大地限制了该药的使用范围[18-19]。而非布司他是非嘌呤选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，其与体内血浆蛋白结合率高达99.2%，在用药24 h内便可有效与二磷酸尿苷葡萄糖苷酸转移酶结合，形成稳定的药物复合物，阻碍钼喋呤与底物结合，抑制尿酸的生成，促进尿酸的代谢。与别嘌呤醇相比，非布司他为非嘌呤类似物，常规治疗剂量下不会抑制其他参与嘌呤和嘧啶合成与代谢的酶[20]，即不干扰嘧啶和嘌呤代谢过程中其他酶促反应，且对别嘌呤醇过敏的病人不存在交叉反应[21]。本研究结果显示，非布司他组病人治疗有效率为84.2%，显著高于别嘌呤醇组（63.2%）。
苯溴马隆是一种苯并呋喃衍生物，在肾脏近曲小管进行尿酸-阴离子有效且可逆的交换，从而阻断肾小管对尿酸的重吸收，促进尿酸排泄，降低血清尿酸水平[22]。苯溴马隆应用初期可以碱化尿液，故病人在服用药物期间需要大量饮水（2 L/d）以促进尿酸排泄，对于患有肾结石的病人应慎用，对于肾功能不全需限制水摄入的病人亦不宜应用。相对于苯溴马隆来说，非布司他能够通过肝脏代谢为非活性物质，49%通过肾脏排泄，45%经过粪便排泄[23]，属于双通道排泄，轻、中度肝肾损伤病人对其有效剂量有良好的耐受性而无需减量。本研究结果表明，虽然在降SUA的疗效上苯溴马隆并不低于非布司他，但由于代谢途径的差异，其治疗后的药物副作用发生率却显著高于非布司他。这也与以往部分研究的观点相近[24-25]。
此外，有研究表明，HUA不仅可由于生成尿酸盐结晶导致肾脏及其他组织血运梗阻，同时还能通过RAS的激活促进肾脏纤维化，并且当尿酸盐结晶沉积在肾小球动脉或其他外周动脉内时，会发生肾小球前动脉病变、肾脏炎症以及使肾素-血管紧张素系统和环氧化酶活化而产生高血压;更主要的是高浓度的尿酸会析出尿酸盐结晶，在关节或肾脏中不断沉积，吞噬细胞、白细胞会对尿酸盐结晶进行吞噬，细胞溶酶体等细胞器会被不断破坏，进而释放出蛋白水解酶、激肽、组胺、趋化因子等，导致血管内皮的损伤，释放炎症因子，从而导致细胞因子水平的升高[26]。因此，减轻机体炎性反应是HUA治疗中不可忽视的一个重要环节。IL-6是一种与炎症高度相关的细胞因子，它不仅是肝脏合成C反應蛋白的强诱导剂，其浓度升高也可以促进巨噬细胞释放TNF-α等，形成恶性循环[27]。近来有研究表明，IL-6参与了HUA引起肾脏损伤，其与TGF-β1存在承上启下的关系，是HUA导致肾脏纤维化的机制之一[28]。TGF-β1受体有位于脂筏和非脂筏膜域两种，改变膜域中TGF-β1受体的分布已经成为调节TGF-β1信号通路的机制之一。IL-6的浓度升高到10 μg/L，可稳定TGF-β1膜域受体的表达，使得依赖Smad信号通路增强，促进其促纤维化活性[29]，这是尿酸导致纤维化新的机制之一，同时也说明了HUA、IL-6和TGF-β1之间的关系。本文研究结果表明，对于正常健康人群，由于体内并未出现HUA激活的炎症反应，其SUA水平与IL-6和TGF-β1水平并不存在相关关系;但对于HUA病人，其体内产生的尿酸盐晶体及晶体对机体炎症反应的激活，导致体内出现高水平的细胞因子，故会产生大量IL-6和TGF-β1，且上述两种细胞因子与SUA水平呈线性正相关，因此IL-6和TGF-β1水平可用于判断HUA的病情变化及评估疗效。
综上所述，非布司他治疗HUA病人能够有效降低SUA水平，减轻HUA引起的炎症反应，其疗效较别嘌呤醇更优且不良反应较苯溴马隆更少，值得临床推广。
[参考文献]
[1] 车嘉韦，奚啸风. 非布司他与小剂量苯溴马隆治疗高尿酸血症的对比研究[J]. 中国医院用药评价与分析， 2016，16（12）：1644-1646.
[2] REN Y C， JIN T B， SUN X D， et al. PDK2 and ABCG2 genes polymorphisms are correlated with blood glucose levels and uric acid in Tibetan gout patients[J]. Genetics and Mole-cular Research：GMR， 2016，15（1）：1-8.
[3] SUN Xue， ZHANG Rong， JIANG Feng， et al. Common va-riants related to serum uric acid concentrations are associated with glucose metabolism and insulin secretion in a Chinese population[J]. PLoS One， 2015，10（1）：e0116714.
[4] 陈光亮，周媛凤，张颖. 治疗痛风和高尿酸血症药物研究进展[J]. 中国临床药理学与治疗学， 2017，22（1）：104-109.
[5] 张文，解为慈，徐金娥，等. 非布司他对痛风合并高尿酸血症患者血清sICAM-1， ET-1及尿酸水平的影响[J]. 现代生物医学进展， 2016，16（27）：5303-5305.
[6] 唐宇. 非布司他联合痛风定胶囊对高尿酸血症患者炎性因子的影响[J]. 现代中西医结合杂志， 2017，26（7）：737-739.
[7] 刘永贵，赵丽嘉，崔艳丽，等. 抗高尿酸血症药物研究进展[J]. 现代药物与临床， 2015，30（3）：117-122.
[8] 宋艳玲. 苯溴马隆治疗高尿酸血症和痛风的疗效观察[J]. 中国医药导刊， 2014，16（5）：858-859.
[9] 张洋. 非布司他治疗痛风伴高尿酸血症对炎症状态及血管内皮细胞功能的影响[J]. 中国药业， 2016，25（21）：49-51.
[10] 周兴磊，尹忠诚. 非布司他治疗慢性肾病伴高尿酸血症的临床观察[J]. 徐州医学院学报， 2015，35（12）：870-872.
[11] 中华医学会内分泌学分会. 高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识[J]. 中华内分泌代谢杂志， 2013，29（11）：913-920.
[12] 陆玉鹏，李义凯，李益军，等. 痛风定胶囊联合非布司他对高尿酸血症患者炎性因子的影响及其疗效[J]. 中国生化药物杂志， 2016，36（1）：59-61.
[13] 蒋兰兰，金星，沈赟，等. 非布司他治疗痛风伴高尿酸血症患者的有效性及安全性[J]. 实用医学杂志， 2014，30（17）：2827-2830.
[14] 黄敬群，王军，尹中信，等. 槲皮素、别嘌醇对高尿酸血症大鼠血清尿酸水平及肝、肾功能影响的对比研究[J]. 中国药科大学学报， 2015，46（4）：458-463.
[15] DIAZ-TORN C， PEREZ-HERRERO N， PEREZ-RUIZ F. New medications in development for the treatment of hyperuricemia of gout[J]. Current Opinion in Rheumatology， 2015，27（2）：164-169.
[16] 杨婷，路敏，周颖，等. 非布司他和别嘌醇治疗痛风有效性和安全性的Meta分析[J]. 中国临床药理学杂志， 2015，31（2）：122-126.
[17] 张睿，刘帅辉，于琨. 痛风合并慢性肾脏疾病的药物治疗[J]. 国际内分泌代谢杂志， 2016，36（2）：82-88.
[18] 汪琳，邱晓燕. 119例重症药疹的回顾性分析[J]. 中国临床药理学与治疗学， 2014，19（8）：885-889.
[19] RICHETTE P， DOHERTY M， PASCUAL E， et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the ma-nagement of gout[J]. Annals of the Rheumatic Diseases， 2017，76（1）：29-42.
[20] KHANNA D， KHANNA P P， FITZGERALD J D， et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for ma-nagement of gout. part 2：therapy and antiinflammatory pro-phylaxis of acute gouty arthritis[J]. Arthritis Care & Research， 2012，64（10）：1447-1461.
[21] FRAMPTON J E. Febuxostat： a review of its use in the treatment of hyperuricaemia in patients with gout[J]. Drugs， 2015，75（4）：427-438.
[22] 商雪瑩，邓霖，宋雨凌，等. 苯溴马隆与非布司他在治疗2型糖尿病伴高尿酸血症的获益及安全性[J]. 实用药物与临床， 2017，20（4）：402-405.
[23] YAMAMOTO T， HIDAKA Y， INABA M， et al. Effects of febuxostat on serum urate level in Japanese hyperuricemia patients[J]. Modern Rheumatology， 2015，25（5）：779-783.
[24] 陈松，黄健，杨静，等. 非布司他治疗慢性肾脏病伴高尿酸血症的临床研究[J]. 实用医学杂志， 2016，32（3）：472-474.
[25] 刘杨从，李妍，张耕. 18例苯溴马隆不良反应/事件分析[J]. 中国医院药学杂志， 2016，36（6）：507-510.
[26] 林章梅，张荣山，范晨雪，等. 非布司他对高尿酸血症大鼠肾小管上皮间质转化及血清IL-6、转化生长因子β1的影响[J]. 中华内科杂志， 2017，56（5）：363-367.
[27] 郭彩云. 痛风患者发生NAFLD 的危险因素及TNF-a、IL-6 水平的变化[D]. 天津：天津医科大学， 2014.
[28] 张彩香. 男性高尿酸血症患者血清白细胞介素-6、转化生长因子-131、胱抑素-C、尿肝型脂肪酸结合蛋白水平及痛风组经非布司他治疗前后的变化研究[D]. 广州：南方医科大学， 2016.
[29] 张彩香，林章梅，梁艳玲，等. 高尿酸血症患者血清白介素-6和转化生长因子-β1水平及应用非布司他治疗前后的变化[J]. 中国糖尿病杂志， 2016，24（3）：250-253.
（本文编辑 马伟平）