【摘 要】目的：探讨血清脂联素（APN）与肿瘤坏死因子-a（TNF-a）水平与2型糖尿病（T2DM）及糖尿病心脏病变的关系。方法：经心电图检查，合并心律失常的T2DM患者35例为糖尿病合并心律失常组；心电图正常的45例为糖尿病组；32例正常者为对照组。用放射免疫分析法测定3组空腹空腹血清脂联素及肿瘤坏死因子-a水平。结果：糖尿病合并心律失常组血脂联素水平低于糖尿病组及对照组[分别（11.76±8.04）μg/ml、（18.36±11.15）μg/ml、（21.09±7.75）μg/ml]，差别有统计学意义（p<0.05，p<0.01）。糖尿病合并心律失常组及糖尿病组肿瘤坏死因子-a高于对照组[分别为（0.95±0.32）μg/ml、（0.91±0.46）μg/ml、（0.71±0.29）μg/ml]，差别有统计学意义（均p<0.05）。结论：低脂联素水平与糖尿病心脏病变的发生、发展有关；肿瘤坏死因子-a在糖尿病的发生及糖尿病心脏病的形成中有一定作用。
【关键词】2型糖尿病；心律失常；脂联素（APN）；肿瘤坏死因子-a（TNF-a）
【中图分类号】R58 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）04-0031-02
脂联素（Adiponectin，APN）是新近发现的脂肪细胞分泌的特异性蛋白，是胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的保护因子，其水平下降，可能导致2型糖尿病及其大血管病变的发展[1]。有研究发现，在受损的血管壁上脂联素的浓集，呈剂量依赖性的抑制肿瘤坏死因子-a（TNF-a）诱导的动脉内皮细胞黏附分子的表达[2]。近年来研究发现，APN具有增强胰岛素敏感性、抗高血糖、抗动脉粥样硬化等效应，在肥胖、糖尿病及冠心病患者APN水平显著降低是冠心病发病的独立危险因素[3]。笔者通过检测糖尿病及糖尿病合并心律失常患者血浆APN及TNF-a水平，进一步探讨APN、TNF-a与糖尿病及糖尿病心脏病变的相关性及其临床意义。
1 对象与方法
1.1 对象 选自本院内分泌科2009年8月-2010年12月住院的T2DM患者，经心电图检查证实有心律失常者35例为糖尿病合并心律失常组，其中男18例，女17例，年龄26-76岁，平均年龄（57.5±12.8）岁，病程6个月-21年，平均5.74年。心电图检查、频发性房性早博7例，I度房室传导阻滞9例，在前分支传导阻滞5例，完全性右束支传导阻滞5例，心肌梗死3例，频发室性早搏6例，伴无症状心肌缺血4例，4例合并心功能不全，同时存在两种以上异常者7例。心电图正常者45例为糖尿病组，其中男23例，女22例，年龄25-78岁，平均年龄（60.5±14.29）岁，病程4周-23年。对照组32例，其中男17例，女15例，年龄25-76岁，平均年龄（52.2±12.51）岁，系正常体检者，无心、肝、肾等疾患，空腹血糖及心电图正常者。T2DM患者符合1997年美国糖尿病协会（ADA）糖尿病诊断标准。所有研究对像身高、体重、计算体重指数（BMI=体重/身高2，kg/㎡）；记录基础收缩压、舒张压（空腹休息10min后2次测量取平均值）等。
1.3 统计学处理 用SPSS13.0统计软件进行分析，数据以均数±标准差（x±s）表示，两样本比较用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
3 讨论
随着社会经济和生活方式的转变，糖尿病等慢性非传染性疾病已经成为影响人群健康的主要公共问题。流行病学资料表明，糖尿病患者心血管疾病危险性比非糖尿病高3倍，心脏病变常为糖尿病晚期主要死亡原因之一，占40%以上[4]。其机制为：（1）糖尿病微血管病变可致心肌毛血管基底膜增厚，局灶性心肌纤维化，进而影响心脏传导系统发生心律失常；（2）糖尿病心脏植物神经病变可使交感神经活动失调，迷走神经受累也可以致心律失常；（3） 糖尿病易发生冠状动脉粥样硬化，心肌缺血，心肌梗死[5]。APN是与冠状动脉粥样硬化发生关系最为密切的因子，是冠状动脉粥样硬化的独立危险因素，其做为一种炎症细胞因子倍受关注[6]。而APN是胰岛素敏感性的重要调节因子，在以胰岛素抵抗为主的T2DM的病程进展过程中，APN水平显著降低[7]。本研究结果显示，T2DM患者及糖尿病合并心律失常患者血APN水平低于对照组（p<0.05，p<0.01），证实了这点。
糖尿病患者大血管病变的病理基础为大血管动脉粥样硬化，血管内皮功能紊乱、纤溶异常、脂代谢紊乱等直接或间接参与了大血管动脉粥样硬化的发生、发展。研究发现，T2DM合并心血管病变患者APN水平明显低于T2DM且无心血管病变患者，提示大血管病变可能与APN缺乏有关[4]。本研究糖尿病合并心律失常组APN水平低于糖尿病组与文献报道一致。
有资料以恒河猴为研究，纵向研究糖尿病发病过程的实验发现，肥胖早期APN水平就已下降，之后其水平继续下降至发现为T2DM、且APN浓度与胰岛素抵抗呈平行关系[8]。本研究表明，APN与HOMA-IR呈现显著负相关，提示APN可能有减轻胰岛素抵抗作用。研究认为，肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常患者不仅血浆APN水平降低，同时胰岛素介导的外周葡萄糖利用率减少[9]，而减轻体重可使血浆APN水平明显升高。APN有抗炎和改善糖耐量的作用，而低脂联素血症可能与T2DM及其血管并发症的患病过程相关[10]。
在T2DM大血管动脉粥样硬化早期，多种促动脉粥样硬化因子尤其是TNF-a可激活内皮细胞且可诱导血管细胞黏附分子-I（VCMA-I），细胞黏附分子-1（ICAM-1）、E选择素等形成，TNF-a可被APN抑制，且呈剂量抑制性[11]。
TNF-a是一个多效性的细胞因子，参与了心肌细胞的基因诱导、细胞凋亡，心肌抑制、心室重构等过程，其表达生成增加的机制可能由于胰岛素不足和胰岛素抵抗（IR）导致糖代谢紊乱，心肌组织相对能量缺乏，加上冠状小动脉及微血管在内的血管病变使心肌组织处于缺氧状态，心肌细胞低氧应激等因素可诱导心肌组织表达TNF-a，在TNF-a转化酶（TACE）作用下转变为可溶性TNF-a（sTNF-a），sTNF-a通过与其受体结合，从而产生诸多病理和生理效应。本研究T2DM及糖尿病合并心律失常者血TNF-a均高于对照组（p<0.05），证实了TNF-a在糖尿病的发生及糖尿病心脏病变形成中有一定作用。TNF-a可促进肌下节蛋白质合成及减少细胞间质蛋白降解，促进小分子热体蛋白的表达，参与心脏的修复过程；也可刺激白细胞介素-1、白细胞介素-6的生成，它们都已被证实有明显的致心肌肥厚作用[12]。此外，TNF-a通过激活基质金属蛋白酶，引起基质的降解以及诱导了心肌细胞凋亡，导致心肌细胞数量减少，残存细胞肥大，从而使心肌细胞发生空间结构的重排，引起心室重构，左室功能紊乱最终导致心功能不全。
总之，APN是脂肪细胞分泌的保护因子，具有拮抗胰岛素抵抗，抗动脉粥样硬化、抗炎、抑制TNF-a等多种作用，而低脂联素血症可能与T2DM病及其血管并发症的患病过程相关。血清APN水平与糖尿病心脏病变严重程度也密切相关，提示APN在T2DM微血管病变的发病机制中发挥一定的作用，需更多的研究证实。
参考文献：
[1] 王光亚，张素芬。脂联素与2型糖尿病及其大血管病变[J]，国外医学，内分泌学分册，2005，25（增刊）：39-41
[2] Duchiv N，Kihara S，Arita Y，et al.Adiponectin an adipocyte-derived plasma protein，inhibits endothelial NF-KB signaling througy a CAMP-dependent path wan [J]，Circulation，2000，102：1296-1301
[3] 刘岩，邹大进，李慧，等。低脂联素血症是冠状动脉粥样硬化严重程度的重要标志[J]，中华内分泌代谢杂志，2005，21（1）：5-8
[4] 田林红，张明，罗晖，等。2型糖尿病合并心律失常患者血脂联素、肿瘤坏死因子-a水平测定及临床意义[J]，中国慢性预防与控制2007，15（3）：239-241
[5] 俞匀，朱大龙。脂联素及其受体研究进展[J]，医学研究生学报，2005，18（9）：841-844
[6] Hotta K，Funahashi，Bodkin NL，et al.Circulating concentrations of the adipocyte protein adiponectin are decreased in parallel with reduced insulin sensitivity in parallel with reduced insulin sensitivity during the progression to type diabetes in rhesus monkeys [J].Diabetes，2001，50：1126-1133
[7] 潘云龙，朱妍，王晓玲，等。2型糖尿病患者血浆联素浓度改变及其胰岛素抵抗的关系[J]，实用临床医药杂志，2004，8（4）：19-21
[8] 颜红梅，高鑫，刘蒙，等。非酒精性脂肪肝与代谢综合症关系的研究[J]，中国糖尿病杂志，2006，14（5）：326-328
[9] Weyer C，Funahaehi T ，Tanakn，et al.Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes ；close association with insulin resistance and hyperinsulinemin[J].J clin Endocrinol Metab，2001，86（5）：1930-1935
[10] Betowski J.Adiponectin and resistin-new hormones of white adipose tissue [J].Medical Science Monitor，2003，9，RA 55-61
[11] Duchiv N，kihara S，Arita Y，et al.Adiponectin，an adipocyte-derived plasma protein，inhibits endothelial NF-KB signaling through a CAMP dependent path way [J].Circulation，2000，102：1296-1301
[12] 冯润川，潘华，谢丽圣，等。阿托伐他汀对高脂血症并颈动脉粥样硬化患者颈动脉内膜中层厚度及炎症标志物的影响[J]，医学研究杂志，2009，38（8）：39-41