[摘要] 数值模拟技术应用于单元操作的研究主要集中在化工和食品行业，将数值模拟技术用于制药过程单元操作的研究，能够解决制药过程中存在的关键问题，在节约成本的同时、也为完善设备结构设计和工艺流程的改进提供了理论依据。为保证理论模型数值模拟结果的可靠性，需用试验结果对其加以验证。
[关键词] 制药过程；单元操作；数值模拟
[中图分类号] G642.0 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）23-40-04
制药过程是指利用制药设备，通过一系列单元操作和单元反应将药物从原材料制成成品的过程。描述整个制药过程的参数繁多，只靠工程经验的积累来达到控制制药过程以保证药品质量的目的是不切实际的，目前最常用的方法是模型试验（中试、小试），但是模型试验成本较高、耗时久，而且对模型的放大很难做到和实际过程完全吻合，很多细节问题也无法深入研究。因此，将数值模拟技术用于制药过程的研究能够有效的解决这些问题。
1 数值模拟的概念
数值模拟技术已经广泛应用于航空航天、化工、生物医学、水利、能源等领域[1]。数值模拟的方法是指首先建立针对工程问题的物理及数学模型，然后采用有限元法、边界元法、有限差分法等方法，通过质量方程、运动方程、能量方程等对模型进行数值离散求解，整个过程采用数值模拟软件完成，最终可直观的呈现工艺过程的速度场、温度场等变化，能够为设备改进和工艺优化提供理论依据。目前最常用的数值模拟软件是ANSYS，ANSYS集成了计算流体力学CFD（computational fluid dynamics）的Fluent，CFX（computational fluid X），可以用于模拟固体、流体等的力学、热量、质量、磁场等等传递守恒计算。除此ANSYS之外，还有MATLAB、EDEM等数值模拟软件。
2 数值模拟技术在制药过程单元操作中的应用
在制药过程中，将物料的粉碎、输送、加热、混合和分离等一系列使物料发生预期的物理变化的操作称为单元操作，近年来，数值模拟技术逐渐开始应用于各种单元操作的研究。
2.1 粉碎与筛分
粉碎与筛分是制药过程中的预处理单元，首先将固体原料适度的粉粹，再经过筛分分级使粒径均匀。
粉碎是指用机械方法将大块固体物料制成适宜程度的碎块或细粉的操作，粉碎方式可分为切、磨、气（液）流冲击等。粉碎方式的选择通常按照原料的性质，比如中药草原料含纤维素，韧性较强，具有抵抗变形、吸收冲击的能力，不易于粉碎，所以多选择切的方式来粉碎，沈培玉等[2]基于CFD技术，应用Fluent软件，研究了叶轮叶片形状、刀片偏角、叶轮转速对流场的影响，并对切割粉碎区内物料的压力、运动速度、剪切应变率等性能参数进行分析，得出转子为直叶片式叶轮，刀片的偏转角度为2°时产生的切割粉碎流场最有利于切割粉碎。块状非纤维物料可以通过采用磨或气（液）流冲击的粉碎方式以获得更细的颗粒。王晓峰等[3]通过离散相模型对粉碎腔内的气、固两相三维定常流场进行了数值模拟，模拟的结果得到了粉碎过程中粉碎腔内的速度、压力和流线等特征，为超微粉碎设备的结构优化提供了理论指导。李翔等[4]利用Fluent软件对CXM型超细分级磨内部的气相流场进行数值模拟，采用标准k-ε湍流模型及多重参考系MRF模型，分析了风口环的结构参数与设备操作参数对粉碎效果的影响。牛助农[5]以现有的高压水射流技术为基础上，设计了一种新型的复合式水力超细粉碎装置。利用FLUENT软件对复合式水力超细粉碎装置内喷嘴至靶体处的水气固三相流动进行了数值模拟，结果表明对加速管管径进行合理优化、适当增大工作压力可提高粒子粉碎度。可以看出，对粉碎的数值模拟研究通常是建立气（液）-固两（三）相流模型，通过对速度场、压力场的分析得出设备的最佳尺寸和结构。
颗粒或粉末物料在筛分介质的运动状态具有类似于流动的极为复杂的力学特性，为提高筛分机械的设计水平、提高效率、降低能耗，因此需要深入了解物料在筛面上的运动状态及透筛分规律。筛分的数值模拟是主要通过研究颗粒透筛率来找到最佳的工艺参数。汪晓华等[6]利用MATLAB软件和离散元分析技术的PFC3D法，对平面圆筛机筛分过程进行数值模拟，结果表明筛净率在筛面倾角为5.5°时有最佳值，并且与回转半径、回转速度成反比。李洪昌等[7]利用EDEM软件，对振动筛分级过程进行数值模拟，寻找振动筛的最佳工艺参数（振幅、频率、振动方向角），并且试验结果和模拟结果总体趋势基本吻合。
2.2 搅拌
搅拌是使物料混合均匀，或者加速传热传质的单元操作。在制药过程的化学反应、提取等工艺中广泛应用。搅拌的数值模拟研究主要是对搅拌器的物理参数（轴功率、转速、介质密度、黏度等）和几何参数（桨叶数量、直径、形状等）进行数值模拟，寻找最佳工艺方案。李军庆等[8]采用CFD技术，根据红霉素的生产工艺、流体传质特性以及实践经验，综合考虑混合传质效果和高效节能的要求设计出四套搅拌系统。对每套搅拌系统的流场、气含率、容积氧传质系数、剪应变和功耗进行数值模拟分析，最终确定了最佳方案。张庆文等[9]采用CFD数值模拟对柠檬酸发酵搅拌系统设计方案进行分析，综合考虑搅拌轴功率、流型、传质混合能力，并对其进行了数值模拟及传质混合能力分析，确定方案的可靠性。
2.3 干燥
制药生产中的干燥是指采用加热方法，从湿物料中去除湿分（水或其他有机溶剂）的各种操作，常用的干燥方式有对流传热干燥（热风）、红外辐射干燥、介电干燥、冷冻真空干燥等。数值模拟对干燥过程的既用于研究物料干燥的共性，也用于研究各种干燥设备的合理化设计。刘国红等[10]基于Fick第二扩散定律和Fourier定律，运用有限差分法模拟了球状含湿生物多孔材料内部的传质传热过程，得到不同条件下的物料内部温度、湿度分布曲线，模拟结果表明：材料在干燥过程中各层水分蒸发速率由表层到中心逐渐降低，湿度呈现表低内高的分布规律。并以胡萝卜为材料进行了试验，试验结果和数值模拟结果能够较好吻合，验证了数值模拟的可靠性。牟国良等[11]设计了一种红外加热板，运用CFD软件对该加热装置的二维流场进行了数值模拟，获得热风加热装置内部的气流场和温度场，模拟结果表明：在分流板和导热板的共同作用下，加热装置内部气流分布比较均匀，气流场的温度梯度变化明显，出口处温度可以达到100℃，满足工艺要求。陈红意等[12]采用CFD软件对干燥箱内苜蓿草捆的不同放置方式与其温度场和气流场的关系进行了数值模拟，模拟结果表明苜蓿草捆横放干燥效果最好，入口风速则是影响苜蓿干燥的主要原因之一，为干燥滚筒的优化设计及提高效能提供指导意见。宁国鹏等[13]设计了滚筒式苜蓿干燥与茎叶分离设备，并利用CFD方法对设备内部的空气流场进行了仿真模拟，模拟结果表明流场的风速分布合理，不存在明显的涡流现象，能够满足工艺要求。当风门开启面积为（150×150）～（200×150）m2时达到最佳效果。
流化干燥，是将热风以适当方向和速度吹入干燥设备中使物料悬浮流化，通过增大传热系数和传热面积的方式提高干燥效率的一种干燥技术。水银杰等[14]用流体力学软件Fluent对旋流干燥器内部的流场进行了数值模拟研究，研究表明干燥器内气流以切向气速为主，气流在干燥室内主要做自下而上的旋转运动，过程中切向速度和旋转的强度逐渐减小。因此，旋流干燥器过多的设置挡板意义不大。喷雾干燥是则将流化技术应用于液态物料干燥的一种干燥方式，在制药生产中广泛采用，其数值模拟研究主要在最佳工艺参数的获取、结块和黏壁现象的解决等问题。Salem等[15]利用CFD模拟了盐溶液在喷雾干燥过程中的含水量变化，研究各工艺参数对含水量的影响，结果表明进液速度和雾化压力对含水量有较大的影响。Sadripour等[16]利用CFD软件研究了喷雾干燥工艺参数对物料黏壁的影响。结果表明，浓度高的溶液颗粒易聚集，增加了与器壁的撞击率，因此可以降低进液速度和物料浓度，以提高成品收率。王优杰等[17]用CFD软件对喷雾干燥仪进行数值模拟，得到管路内部流体的温度场和速度场与干燥参数（进风风量，进风温度、雾化压力）的关系，通过分析得出几种喷雾干燥黏壁面现象的产生原因。杨嘉宁等[18]分析了近年来计算流体力学在喷雾干燥中的应用，认为目前对喷雾干燥CFD模拟技术的研究主要集中在化工和食品行业，但是在药品行业有较大发展前景。
数值模拟技术在一些特殊干燥方式，如冷冻干燥[19]、介电干燥[20]中也有应用。
2.4 混合与成型
混合是指物料按比例混合实现配料均匀，但因为固-固相混合机理较为简单，关于混合的数值模拟研究主要集中在固-气和固-液相混合。许多武等[21]应用气液双流体模型，数值模拟了用于灭菌消毒的臭氧-水在射流器内的混合过程，得到了喉管内流场的参数分布，确定最优喉管长度为：面积比m=2.25-6.25，喉管长度为L=（-0.38m+8.126）d。杨旭等[22]基于欧拉多流体模型对微型流化床脉冲射流微量进样器进行了数值模拟，得到了不同喷口结构和位置下的流动图形及混合区浓度的相对标准偏差曲线，为了验证了模拟结果的可靠性，同时采用高速摄像捕捉实验中颗粒流动轨迹。模拟结果表明：进样管弯角结构会导致脉冲进样载流气的喷出方向与流化气流相逆，导致颗粒堆积滞留，延长了混合时间，所以进样细管应避免采用弯角喷口。
药品的成型是指将粉末药物制成丸、粒、片等形状或者将药物（固体或液体）灌封于一定形状包装材料内的过程。因片剂使用量大，压片过程存在问题多，所以对压片过程的数值模拟是研究的重点。施昊韫等[23]以GZPK3037型高速旋转式压片机的强迫加料器为研究对象，采用试验和数值模拟相结合的方式研究了强迫加料器不同叶轮转速对压片机充填性能的影响。数值模拟结果和试验结果吻合较好。结论显示：当叶轮转速为60r/min时，压片效果最好。杨小娟等[24]通过数值模拟研究表明粉末颗粒的性状、填充环境、加料器运行参数的等都会影响压片过程及片剂质量。通过数值模拟研究粉末颗粒压片过程能够解释某些实验中的复杂现象，为工艺过程改进提供依据。
3 总结
目前，对单元操作的数值模拟的研究主要集中在化工行业和食品行业，对制药过程的研究相对较少。要解决制药过程中设备和工艺存的问题，需要科学原理的理论指导，因此将数值模拟技术应用于制药过程的研究，具有重大意义及广阔前景。
数值模拟过程全部靠计算机实现，可以解决制药过程模型试验（中试、小试）投资大，工艺放大难等问题，并且通过对数学模型的求解能够得出针对工程实际问题的科学解释。但必须强调的是，数值模拟的物理模型建立者的水平，以及为简化数学模型的计算而做的假设条件等都会导致数值模拟结果与实际过程出现偏差甚至完全不符，因此，完整的研究应该将理论模型的数值模拟结果与实际试验结果结合分析，在试验结果的基础上验证和完善理论模型，这样才能不断地改进和完善制药设备及工艺，提高整体行业水平。
[参考文献]
[1] 张红松，康士廷.ANSYS12.0有限元分析从入门到精通[M].北京：机械工业出版社，2010.
[2] 沈培玉，赵浩，张裕中.农产品物料高速切割粉碎流场数值模拟与试验[J].农业机械学报，2010，41（9）：60-65.
[3] 王晓峰，王印泽，张裕中.超微粉碎过程中气/固两相流场的数值模拟[J].现代制造工程，2008（8）：71-76.
[4] 李翔，李双跃，任朝富，等.CXM型超细分级磨风口环气相流场的数值模拟[J].中国粉体技术，2011，17（2）：27-31.
[5] 牛助农.高压水射流粉碎固体物料的数值模拟及实验研究[D].西安：西安理工大学，2010.
[6] 旺小华，李文昊，何磊，等.平面圆筛机筛分参数对筛分效率的影响[J].轻工机械，2013，31（3）：8-12.
[7] 李洪昌，李耀明，唐忠等.基于EDEM的振动筛分数值模拟与分析[J].农业工程学报，2011，27（5）：117-121.
[8] 李军庆，蔡子金，张庆文，等.CFD技术用于红霉素发酵罐搅拌系统的设计[J].南京工业大学学报（自然科学版），2014，36（2）：123-128.
[9] 张庆文，骆巍，刘永垒.CFD数值模拟在柠檬酸发酵罐搅拌系统设计过程中的应用[J].现代化工，2011，31（7）：86-90.
[10] 刘国红，陈君若，赵彩敏，等.基于计算机模拟的生物材料热风干燥模型建立[J].材料学导报，2013，27（4）：163-166.
[11] 牟国良，张学军，史增录，等.基于CFD的热风加热装置模拟分析及研究[J].甘肃农业大学学报，2014，49（3）：125-129.
[12] 陈红意，赵满全.干燥箱内温度场和气流场的建模仿真与试验研究[J].农业化研究，2012，34（8）：98-101.
[13] 宁国鹏，王德成，王光辉，等.苜蓿干燥与茎叶分离设备设计与CFD模拟[J].农业机械学报，2011，42（1）：84-89.
[14] 水银杰，孙勤，杨阿三.旋流干燥器流场模拟[J].化学工程，2011，39（3）：22-25.
[15] Salem A，Ahmadlouiedarab M，Ghasemzadeh K.CFD approach for the moisture prediction in spray chamber for drying of salt solution[J].J Ind Eng Chem，2011，17（3）：527-532.
[16] Sadripour M，Rahimi A，Hatamipour MS.Experimental Study and CFD modeling of wall deposition in a spray dryer[J].Dry Technol，2012，30（6）：574-582.
[17] 王优杰，徐德生，冯怡.利用数值模拟技术分析中药喷雾干燥黏壁原因[J].2013中国药学大会暨第十三届中国药师周论文集，2014（1）：438-447.
[18] 杨嘉宁，赵立杰，王优杰.计算流体力学在喷雾干燥中的应用[J].中国医药工业杂志，2013，44（7）：729-733.
[29] 詹博，周国燕，曹斌宏.食品药品冷冻干燥数值模拟的现状与展望[J].食品工业科技，2012，33（7）：415-417.
[20] 张丽影.微波干燥中物料内部热质传递过程的数值模拟研究[D].长沙：湖南农业大学，2012：34-40.
[21] 许多武，宋卫堂.射流器臭氧-水混合数值模拟及喉管优化[J].农业工程科学，2008，24（10）：549-553.
[22] 杨旭，刘雅宁，余剑，等.微型流化床内混合特性的数值模拟[J].化工学报，2014，65（9）：3323-3330.
[23] 施昊韫，陈岚，虞雅萍.强迫加料器叶轮转速对压片机充填影响的数值模拟和试验研究[J].中国中医药杂志，2011，42（11）：819-822.
[24] 杨小娟，陈岚.数值模拟在片剂制备中的应用[J].中国医药工业杂志，2012，43（9）：790-795.
（收稿日期：2014-11-13）