【关键词】 类风湿关节炎；间质性肺疾病；诊治；综述
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一组以对称性多关节炎为主要临床表现的异质性、系统性、自身免疫性疾病，我国RA的患病率为0.32%-0.36%。常伴有关节外的其他器官发生病变，其中肺部受累很常见，间质性肺病变（interstitial lung disease，ILD）是最常见的肺病变，见于约30%的RA患者，少数出现慢性肺纤维性肺泡炎则预后较差。[1]早在1948年就有人报道了3例RA患者并肺脏病变的病例中，就有2例表现为间质性肺炎。对于类风湿关节炎引起肺间质性肺疾病的发病机制尚不明确，目前主要对类风湿关节炎肺间质性疾病（rheumatoid arthritis interstitial lung disease，RA-ILD）的诊治进行综述，以期为能更好地诊断和治疗RA及其并发症，改善患者的预后，提高患者的生存质量提供参考。
1 类风湿关节炎间质性肺病变的发病机制
目前类风湿关节炎肺间质病变的发病机制尚完全清楚。有研究报道结缔组织的肺部病变既有免疫复合物对肺实质和肺血管壁的损伤，又有淋巴因子对肺组织的破坏。也有研究表明部分患者与α1-蛋白抑制物及HLA基因表达改变有关[2]。有部分患者对抗风湿类药物如金刚类制剂、细胞毒类制剂等均会产生肺部的病变[3] 。药物产生肺间质纤维化可能是一种变态反应，各种药物以不同方式引起肺的损害，呈急性、亚急性、慢性经过过程[4]，一般经过给予停用相关药物后患者症状有所缓解，但有时病情出现恶化，甚至死亡。
RA-ILD的发生涉及到细胞、细胞因子及细胞外基质等因素间的相互作用，是全身多个系统参与的缓慢复杂过程。如转化生长因子-β（TGF-β）是最有效的细胞外基质沉积的促进剂[5]，有促进血管外基质的沉积，进一步影响肺纤化；γ-干扰素可以减少成纤维细胞的胶原合成而减少纤维化产生。对于近来来研究较多的基质金属蛋白酶系统的组织抑制比例失调是增加肺纤维化发展的一个很重要因素[6]。
2 类风湿关节炎间质性肺疾病生理学表现
类风湿关节炎肺间质疾病的生理学表现主要为动脉血气分析显示：动脉血氧分压降低或接近正常，肺泡-动脉血氧分压差增大，运动时上述表现明显。而二氧化碳分压基本维持正常。
3 类风湿性关节炎间质性肺疾病肺功能改变
RA-ILD的肺功能改变主要表现为弥散功能障碍和限制性通气功能障碍，也可并存阻塞性通气功能障碍，小气道阻塞的比率较高[7]。而且RA病人肺功能的检查出现异常改变有时要早于呼吸系统的临床表现及胸部X线异常[8]。所以RA患者如出现呼吸系统症状，需及时做胸片和肺功能检查，即使未出现呼吸系统症状者有条件也应行肺功能检查，可早期发现RA患者对肺的损害，对早期诊治有帮助。
4 类风湿性关节炎间质性肺疾病的影像学改变
RA-ILD的胸部X线片：早期并无特别改变，中晚期可出现两中下肺纹理增多、增粗、模糊、云雾状、网格状等表现，部分患者出现有结节状阴影，有少部分患者并发有胸腔积液。
RA-ILD的高分辨CT（high resolution computed tomography，HRCT）检查：此检查对RA-ILD的诊断具有重要意义[9-10]。从HRCT表现来看，RA-ILD主要为对称的肺中下磨玻璃样改变，肺底斑片状浸润影，病情进展可出现网格状、条索状、网格结节状阴影，终末期可出现多个肺大泡形成的蜂窝肺。终末期患者可出现肺动脉高压征像，出现肺心病，易并发呼吸衰竭，是此类病人的主要死因之一。
5 RA-ILD病理细胞学特点
间质性肺疾病是类风湿关节炎并发的肺部病变表现之一。目前将特发性间质性肺疾病（idiopathic intersritial pneumonia，IIP）分为7种临床-放射学-病理学与之相对应的组织学分型[11]：特发性肺纤维化（IPF）——普通型间质性肺炎（UIP），非特异性间质性肺炎（NSIP）——非特异性间质性肺炎（NSIP），隐源性机化性肺炎（COP）——机化性肺炎（OP），急性间质性肺炎（AIP）——弥漫性肺泡损伤（DAD），呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）——呼吸性细支气管炎（RB），脱屑性间质性肺炎（DIP）——脱屑性间质性肺炎（DIP），淋巴细胞间质性肺炎（LIP）——淋巴细胞间质性肺炎（LIP）。其中非特异性间质性肺炎是风湿免疫类间质性肺疾病的主要病理类型，经过肺活检63%-73%的系统性硬化症、多发性肌炎-皮肌炎、干燥综合症引起的间质性肺病病理类型及组织学分类为非特异性间质性肺炎。风湿免疫类引起的间质性肺疾病的另一个特点为可以合并有多种病理类型[12]。在类风湿关节炎间质肺疾病中，也已观察到多种病理类型，主要的病理类型是非特异性间质性肺炎及寻常型间质性肺炎为多见，也可以是上述病理改变并存，这给病理诊断及组织学诊断带来很大的难度，这也是与特发性肺纤维化区别的一个特点[12]。急性间质性肺炎/弥漫性肺泡损伤、淋巴细胞间质性肺炎、特发性肺纤维化/寻常型间质性肺炎在临床是比较少见。有部分研究认为存在有α-平滑肌肌动蛋白的成纤维细胞和S-100蛋白的树突细胞用来鉴别特发性肺纤维化和类风湿关节炎肺间质性疾病。
特发性肺纤维化病变过程可以分为IV期[13]：I期：肺的实质性细胞、血管受各种毒力的作用或通过炎性反应或者免疫介导细胞系统的间接作用损害，并发急性肺泡炎，炎性增殖和免疫反应细胞呈激化表现。第一期患者的肺没有起到很大的实质损害，如果能够去除病因，病变可以恢复。II期：急性肺泡炎转变为慢性，肺泡的各类细胞成分呈进行性受损害。肺泡I型上皮细胞增生修复，肺泡组织结构损伤破坏，成为不可逆现象。III期：肺的间质胶原纤维异常增生，产生大量纤维组织。胶原纤维断裂，肺泡间隔断裂形成囊性纤维化。此阶段肺泡破坏已经不能够逆转。IV期：为晚期。肺泡组织没有原来的结构，形成失去功能作用的弥漫性囊性纤维化。
6 RA-ILD临床表现
RA-ILD的发生率目前报道不一，有部分报道患者胸部的X线改变只发生于1%-5%，但是一氧化碳弥散功能下降明显，可以达到41%，HRCT发现肺部有异常改变的达到68%[14]。类风湿性关节炎以女性患者占大多数，但是RA-ILD的患者以男性多见，男女之比约为1.5-2：1，多见于40-60岁的患者。RA-ILD患者在早期临床症状可以不典型，但是随着患者的病情进展，呈进行性呼吸困难；如静息或活动后气促，终末期出现静息性呼吸因难、呼吸衰竭；有部分患者关节畸形，活动功能障碍，可能没有典型进行性呼吸困难这一特点。但是随着病情的发展，患者弥散功能下降，肺纤维明显，可以出现发绀，肺动脉高压等表现。体检可发现有杵状指，呼吸困难，听诊两肺底或者病变部位可闻及爆裂音（Veclo罗音）。
RA患者在活动时期，RF滴度高时容易发生间质性肺疾病[3]。RA-ILD有约70%患者是出现在RA发作5年后表现肺部病变，约15%患者是RA出现前已经有胸部影像学改变，另约15%患者是在关节炎后期才出现肺部的病变[15]。Gabbay等[4]对病程在两年内的RA患者进行研究，同时做肺功能、胸片、胸部高分辨率CT、肺泡灌洗液等，发现58%患者存在有一项或一项以上改变，这可以证明RA早期就存在肺间质性病变了。
7 RA-ILD的诊断
RA-ILD诊断的金标准是肺活检，由于RA-ILD患者病变发展缓慢，成纤维细胞形成，可以在很长的时间段内保持稳定，且RA-ILD患者多数临床-放射学及组织病理学类型为UIP/IPF，在HRCT具有典型的征象，目前学者不主张常规行肺活检，患者如果存在有典型的临床症状体征和HRCT征象，可诊断RA-ILD[16]。但是，由于RA-ILD患者有典型症状时再做HRCT等检查，容易失去了对RA-ILD的早期诊断和治疗。部分研究者认为，在RA-ILD病人早期有肺弥散功能的变化，不过弥散功能变化是否能够作为对RA-ILD患者早期诊断的特异性指标各家观点尚没有统一。Gabbay等研究在新近确诊的RA患者中，有52%提示有支气管肺泡灌洗液（BALF）发现有肺泡炎样改变[17]，低于HRCT的70%-71%比例，可能与ILD的发生、进展规律是存在有不一致性。但是RA-ILD是近来新近阐述的疾病，还有很多基础研究尚未完善，可能存在有不一致性结果的产生，可能与不同研究的研究对象的选择性各异有关。但也有研究者否定了BALF在RA-ILD诊断中的应用，认为BALF与间质性肺病HRCT只存在中等相关性，没有良好相关性是因为间质性病变在肺内分布不均一性，在BALF取样过程中存在差异性。
8 RA-ILD的治疗及预后
RA-ILD其发病机制尚没有完全阐明，涉及到多个环节及自身因素，治疗方面有很大的难度，至今没有治疗RA-ILD的特效药，患者在治疗过程中缺乏信心。目前在治疗RA-ILD的基本方法主要针对患者抗炎及抗纤维化使用免疫抑制剂和细胞因子拮抗药物，包括五个方面：①去除致使患者肺纤维化原因；②控制可能影响肺纤维化的炎症介质；③抑制细胞外基质产生细胞的增殖、活化和诱导其凋亡；④拮抗致纤维化的细胞因子及其受体；⑤调整细胞外基质的合成及降解。糖皮质激素可作为首选药物，它除可以减少中性粒细胞和淋巴细胞向肺部聚集，也可以减少机体形成免疫复合物，抑制巨噬细胞的分泌及影响嗜中性粒细胞在内皮细胞上的吸附，抑制炎症反应，阻止肺纤维化的进程。糖皮质激素只能部分改善肺的生理功能，对整个肺的基本病变没有完全缓解的可能。免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环磷酰胺或细胞毒类药甲氨喋呤、环胞霉素等在激素反应不好时可以加用或改用。
细胞因子拮抗药物在对治疗肺的纤维化也起有很大的作用，目前针对影响肺泡巨噬细胞等分泌的细胞因子拮抗药物，TNF-α拮抗剂等。但是Vassallo报道[17]用糖皮质激素在治疗肺间质纤维化仍有进展，用TNF2α抑制剂infliximab来控制关节症状改善肺功能，在治疗后回访1年患者除关节症状改善外，呼吸困难、咳嗽等临床表现及检查肺功能有所好转，提示infliximab对RA-ILD的肺纤维化可能有一定的益处。
而中医中药是我国的传统医学，在对治疗肺纤维化上也有作用，肺纤化是包括许多不同的肺间质疾病的最终结果，RA合并ILD病变是引起肺纤维化的主要原因，在中医里无“肺纤维化”这一病名，但在病程演变发展过程中，可以出现“肺痿”“肺胀”“短气”“咳嗽”“喘证”等表现，可以应用中医博大精深的辨证论治，进行综合治疗。王昌明，等[18]使用槲皮素治疗大鼠肺纤维化，研究发现槲皮素对大鼠肺纤维化有作用，其作用机制可能包括：①槲皮素具有膜稳定性，可以减少自由基对膜的损伤；②槲皮素是络氨酸蛋白激酶（TPK）特异性抑制剂，可以影响生长因子与细胞膜受体结合，抑制成纤维细胞活化、增殖；③抑制花生四烯酸的释放，减少氧自由基的释放，减少肺损伤。中医中药对肺纤化治疗方面的研究可能为一个指导方向。
对于使用治疗类风湿类药物引起的肺纤维，有研究人员认为是一种变态反应，药物以各种方式引起肺的损伤，呈急性、亚急性、慢性过程，在停药后患者有症状可能逐渐减缓，停用该药物能起一定的作用。
RA-ILD的患者大部分呈慢性过程，大部分病人在很长时间的保持相夺稳定，也有研究发现部分患者呈渐进性恶化，甚至因呼吸衰竭而死。
近来ILD的从基础研究方面取得很大成效，HRCT、TBLA和内科胸腔镜甚至行开胸肺活检技术的综合使用可以提高RAILD的诊断。RA是ILD的病因之一，在ILD的过程中是比较多见的，预防及治疗RA-ILD是我们风湿免疫科及呼吸内科医师的共同责任。
参考文献
[1] 陆再英，钟南山.内科学[M].第7版.北京：人民卫生出版社，2008：99.848.
[2] 赵占胜，金玉怀，等.类风湿性关节炎肺间质病变发病机制的研究进展.国外医学呼吸系统分册，2002，22（6）：307-309.
[3] 候杰.结缔组织疾病的肺部表现[J].临床内科杂志，2003，20：281-284.
[4] Gabby E，Tarala R，Will R，et al interstitial lung discasce in recent onset rheumatoid arthritis[J].Am J Respir Crit Care Med，1997，156（2pt 1）：528-535.
[5] Xu YD，Hua J，MuiA，et al.Release of biologically active TGF-beta1 by alveolar ep ithelial cells results in pulmonary fibrosis[J].Am J PhysiolLung，ellMol Physiol，2003，285：527-539.
[6] 季蕴辛.MMPs/TIMPs和TGF-β与肺间质纤维化[D].
[7] 李志平，黄建强，黄毓东.类风湿性关节炎患者肺功能损害分析[J].中国现代医学杂志，2002，12（6）：88-89.
[8] 徐迎辉，李如，郭琳琪.类风湿关节炎的肺功能改变[J].北京医学，2004，26（2）：93-95.
[9] L U R，AHMED KM，NANTAJ IT D，et al.Therapeutic effects of alphalipoic acid on bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats[J].Int J Mol Med，2007，19（6）：865-873.
[10] A YHAN-ARD IC F F，OKEN O，YORGANCOGLU ZR，et al.Pulmonary involvement in lifelong non-smoking patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis without respiratory symptoms[J].Clin Rheumatol，2006，25（2）：213-218.
[11] 王吉耀.内科学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，2011：132-133.
[12] Kim DS，Yoo B，Lee JS，et al.The major histopathologic pattern of pulmonary fibrosis in scleroderma is nonspecific interstitial pneumonia.SarcoidosisVasc Diffuse Lung Dis，2002，19：121-127.
[13] 李国强，魏路清.类风湿关节炎间质性肺疾病的研究进展[J].临床内科杂志，2008，25（1）：70-71.
[14] Demir R，Bodur H，Tokoglu F，et al.High resolution computed tomography of the lung in patientswith rheumatoid arthritis.Rheumatol Int，1999，19（1-2）：19-22.
[15] 刘又宁.实用临床呼吸病学[M].北京：科学技术文献出版社，2007：498.
[16] Lee HK，Kim DS，Yoo B，et al.Histopathologic pattern and clinical features of rheumatoid arthritis2associated interstitial lung disease.Chest，2005，127：2019-2027.
[17] Vassallo R，Matteson E，Thomas CF J r.Clinical response of rheumatoid arthritis-associated pulmonary fibrosis to tumor necrosis factor-alpha inhibition.Chest，2002，122：1093-1096.
[18] 王昌明，黄慧，张珍祥，等.槲皮素对博来霉素致鼠肺纤维化的防治作用[J].中国药理学通报，2002，16（1）：94-96.